世界脑卒中日

2022年10月29日是第17个“世界卒中日”，今年的主题是“识别卒中早一秒，挽救大脑恢复好”，宣传口号是“争分夺秒，挽回生命”。

什么是脑卒中？

“脑卒中”（cerebral stroke）又称“中风”、“脑血管意外”（cerebralvascular accident，CVA）。是由于脑部血管突然破裂或血管阻塞引起，通常分为缺血性卒中（脑梗死）和出血性卒中（脑出血）两大类。

脑卒中是我国人民群众生命健康的“头号杀手”，根据中国卫生健康统计提要统计，我国居民因脑血管疾病致死比例超过20％，这意味着我国每５位死亡者中至少有１人死于卒中。

脑卒中的两种情况

主要症状？

脑卒中的最常见症状为一侧脸部、手臂或腿部突然感到无力，猝然昏扑、不省人事，其他症状包括，突然出现一侧脸部、手臂或腿麻木或突然发生口眼歪斜、半身不遂；神志迷茫、说话或理解困难；单眼或双眼视物困难；行路困难、眩晕、失去平衡或协调能力；无原因的严重头痛；昏厥等，可出现肢体瘫痪、言语障碍、吞咽困难、认知障碍、精神抑郁等症状。

危险因素？

脑卒中的危险因素分为不可干预性和可干预性两类。不可干预性危险因素包括年龄、种族、遗传因素等；可干预性危险因素是脑卒中一级预防的主要内容，包括高血压、糖尿病、血脂异常、心脏病、吸烟、酒精摄入、饮食、超重或肥胖、运动缺乏、心理因素等。

氢氧VS脑卒中

 

脑卒中的发病率、死亡率都很高，前沿医学家一直在尝试新的解决方案。比如，哈尔滨医科大学附属第六医院杨万超教授团队，研究了“氢氧吸入”对糖尿病脑卒中后神经修复的作用。并将该实验论文发布在国际期刊《Journal of Neuroimmune Pharmacology 》（中文名：神经免疫药理学）上，该论文SCI评分高达7.21分。【1】

在该实验中，研究者制作了糖尿病脑卒中模型，并对比了对照组与氢氧吸入组的脑梗面积、脑水肿、神经功能、存活率、炎症因子等指标。

①氢氧对脑梗死面积的改善

科学家杀死大鼠后，将脑部切片。上图中S为正常组、M组为脑卒中组、N组为非糖尿病脑卒中组、H为白天吸氢氧的脑卒中组、HN为夜晚吸氢氧的脑卒中组。切片中白色部分为脑梗死部分，白色越大代表脑梗死越严重，H组和HN组脑梗死面积相对较小，甚至比非糖尿病MCAO组要小，其中，HN组脑梗死面积是最小，这恰恰说明：吸氢氧比不吸氢氧好，夜晚吸氢氧比白天吸氢氧好。

②吸氢氧降低脑部含水量

科学家提取脑卒中大脑称重（湿重），之后再将大脑放进电炉烘干称重（干重），脑含水量=水分/湿重，水分=湿重-干重，结果显示，糖尿病脑卒中会导致脑含水量的大幅增加，如N组、M组，但吸入氢氧混合气体的H组、HN组可以减少大脑含水量，其中白天吸氢氧的H组效果更好，已经非常接近正常的S组大鼠的指标。

③吸氢氧提升神经功能

科学家分别测量了各组大鼠的mNSS评分，（mNSS评分即“改良神经损伤严重程度评分”分数越低，神经损伤越轻，分数越高神经损伤越严重。具体如大鼠能直线行走则记0分，如不能直线行走记1~3分）同时也测量了大鼠Garcia分数，分数越高，大鼠状态越好。结果显示：最优为H组，即白天吸氢氧组；Garcia评价中，最优为HN组，即夜晚吸氢氧组。

④吸氢氧提升生存率

科学家分别测量了各组MCAO小鼠存活率及体重变化情况。存活率方面，糖尿病MCAO组最差，白天吸氢氧、夜晚吸氢氧、非糖尿病MCAO的N组存活率差不多，单从该数据论，简单讲：吸氢氧抹平了脑卒中大鼠患有糖尿病带来的差异。

而体重方面，H组、NH组在术后第十天体重减少最多，但随着时间线拉长，H组、NH组更接近原体重，而其他组在高脂肪饮食下，体重快速增加。

⑤氢氧吸入对炎症的影响

实验还测量了各组的脑含水量及炎症因子IL-6、IL-1β水平，结果显示：H组的各项数据都更接近于假手术的S组。

⑥结果讨论

毫无疑问，氢氧混合吸入改善了糖尿病脑卒中大鼠的多项指标，脑梗死、脑水肿、存活率、体重、炎症情况、神经系统受损等。我们发现糖尿病患者脑卒中会产生系统性炎症，这可能导致或者加重整体或局部的脑炎症，脑炎症和长期神经功能障碍紧密相关。

在本研究中，氢氧混合吸入改善了炎症水平，而荧光检测和蛋白印迹发现氢氧混合吸入对于TLR4/NF-κB p65的影响，而TLR4/NF-κB p65是调节多种炎症因子的上有途径【5】。

通过检测多种指标的变化，科学家提出氢氧混合吸入改善糖尿病脑卒中的机制应该和TLR4/NF-κB通路激活后改善水肿、病理性高血糖、全身性炎症有关。

⑦实验设备

在该实验中，科学家使用的氢氧混合气生产设备是由潓美医疗科技有限公司生产的国家创新三类医疗器械：潓美氢氧气雾化机。

实验使用的潓美氢氧气雾化机（AMS-H-03型）

产气量：3000ml/min，浓度：66.6%氢气+33.3%氧气，“国家创新”三类医疗器械（国械注准：20203080066）

 

氢氧保护神经系统

 

随着人口老龄化问题日渐突出，神经退行性疾病患者人数不断增多。所谓神经退行性疾病包括帕金森、老年痴呆等，这类疾病与氧化应激、炎症密切相关。很多研究显示，氢氧对神经退行性疾病发挥积极作用，可有效改善老年人生活质量。

帕金森患者的典型特征是黑质多巴胺神经元的病理变化导致中枢运动系统功能障碍。研究显示，神经毒剂6羟基多巴和MPTP可以通过提高活性氧破坏多巴胺神经元。有研究显示，在动物模型摄入氢分子后，可以预防动物帕金森模型的黑质纹状体神经退行性改变。另一项针对帕金森RCT临床研究则表明，氢分子可以明显改善帕金森患者生活质量，对照组患者病情持续恶化。

在韩国医学研究者的一篇文章中，也讨论了氢气对于退行性疾病的保护作用。文中提到，在动物模型中，氢气可以降低促炎细胞因子、小胶质细胞和8-羟基-2-脱氧鸟苷(8-OHdG)的激活，以减少氧化损伤和神经炎症的生成。

有研究表明氢分子对新生儿缺氧缺血脑病具有保护作用，可降低血清神经元特异性烯醇化酶、白细胞介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α (TNF-α)水平【2】。

海马神经元与人的记忆力有关，科学家曾做过氢氧保护海马神经元的实验，结果如下：

可以看到氢氧组作用下，凋亡细胞数量少于氧气组，表明氢氧对海马神经元的保护作用。

氢氧VS老年痴呆

 

老年痴呆症也叫“阿尔茨海默病”（英文缩写：“ AD”），是一类主要发生于老年人，且以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。神经系统退行性病变的特点就是减少大脑和脊髓中的细胞数量，这些细胞通常不可再生。

病理学上，氧化应激和炎症是促成阿兹海默症的主要机制。

 

科学家发现，人体的血液循环中含有一种被命名为：“Aβ”（β-淀粉样蛋白）的物质。当阿兹海默症患者产生Aβ（β-淀粉样蛋白）积聚沉积后，会产生过度磷酸化的tau蛋白，tau蛋白会引起线粒体损伤，导致能量功能障碍、ROS产生，并最终伤害突触特性。

 

同时，Aβ过度产生会导致线粒体功能障碍，会产生过度的ROS，引起神经炎症、氧化应激反应等。同时，也会导致三磷酸腺苷（ATP）的消耗！

 

ATP对轴突运输的神经传递很重要，有助于维持细胞内部和外部的离子通道功能和离子平衡。

ATP分子简式A-P~P~P，式中的A表示腺苷，T表示三个（英文的triple的开头字母T），P代表磷酸基团，“-”表示普通的磷酸键，“~”代表一种特殊的化学键，称为“高能磷酸键”

 

在ATP消耗的同时，增加的ROS会导致线粒体孔的两极发生变化，导致钙离子流入线粒体，从而加重线粒体损伤。此外，ROS还会影响膜功能，导致脂质过氧化、促进细胞凋亡、并减少神经元数量，这些导致了阿兹海默症的发生。

阿兹海默症发病机制

上图基本阐述了阿兹海默症的发病机制。研究发现，氢气在抗炎症、抗氧化、保护线粒体、提升免疫力等方面具有功效，生物还原氢能够通过消除氧化应激和激活抗氧化途径，恢复线粒体功能障碍，抑制 Aβ 生成和聚集，阻断突触和神经元凋亡，促进神经元能量代谢，从而改善阿兹海默症认知障碍。【3】

氢气作用于阿兹海默症

在对抗阿兹海默症的研究中，氢分子被证明具有抗炎症的作用。

 

在许多疾病模型中，吸入氢气之后，大部分促炎细胞分子都出现下降趋势：如核因子-κB、46白细胞介素-1β、白细胞介素-6、白细胞介素-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、趋化因子（C-C基序）配体2、干扰素-γ和细胞间粘附分子-1等。

 

这种抗炎症的作用也存在于阿兹海默症模型之中。

 

发表在《Mol Neurobiol.》上的一篇文章表示，在阿兹海默症转基因小鼠模型中，发炎小体3（NLRP3 inflammasome）的下降，被证明能抑制记忆损伤和Aβ沉积。

 

一项研究报告显示，氢分子可以抑制阿兹海默症大脑中炎症小体3的激活。因此，氢气可以对Aβ沉积产生影响，改善ROS增加的情况，保护线粒体。【4】

 

对抗阿兹海默症，关键就在于清除恶性自由基的氧化损伤，保护线粒体合成ATP。

 

大量研究表明，氢分子本身具有抗氧化损伤的作用，氢气可以和恶性自由基中和，从而清除恶性自由基，以此保护线粒体的健康。

氢分子结构图

与此同时，氧气则是线粒体进行正常的有氧呼吸、产生ATP的原材料之一。

 

因此，科学家得出结论：吸入氢氧混合气体，有利于保护线粒体，并产生ATP。Ostojic SM等人的实验证明了这一点。这在对抗阿兹海默症方面具有积极意义。

 

近年的实验研究还发现，氢气还通过sirtuin 1（Sirt1:细胞衰老中细胞核自噬底物新成员）依赖途径刺激AMP活化蛋白激酶（AMPK），该途径上调叉头盒蛋白O3a（FoxO3a）下游抗氧化反应，并减少Aβ诱导的线粒体电位丢失和凋亡。

 

FoxOs可调节与细胞存活、衰老和氧化还原平衡有关的多个基因的表达。

 

FoxO3a被认为是sirtuin 1（Sirt1）必不可少的底物，可以形成复合物，诱导活性氧解毒机制，如超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢酶对氧化应激的反应【5】。

 

Sirt1-FoxO3a轴

Sirt1-FoxO3a轴是一条进化上非常保守的途径，有利于细胞在氧化应激下存活。在多细胞生物中，已知FoxO3a蛋白调节氧化应激反应、应激耐受性和寿命，这表明Sirt1-FoxO3A轴可能是对抗老年相关疾病（如阿兹海默症）的有益途径。

 

持续暴露于高水平的ROS会导致FoxO3a降解，从而激活线粒体凋亡信号。因此，FoxO3a作为一个主开关，可能在神经元存活和凋亡的分支点调节ROS信号。

 

因此，氢气通过这条途径，帮助神经元细胞抗氧化、抗凋亡，在对抗阿兹海默症的过程中，起到意想不到的效果。

 

2021年的一篇关于氢气改善肠道菌群的研究中，肠道菌群在氢分子的环境中得到改善【6】，情况如下：

可以看到，在氢气的环境下，肠道菌群的组成得到调整。

肠道菌群环境会影响人体免疫能力。如下图：

良好的肠道环境影响免疫系统

肠道菌群也会通过肠-脑轴影响大脑状态，如下图：

“肠-脑轴”系统：肠道菌群间接影响大脑

2018年的Nature的一篇研究证明，肠道菌群参与调控脑发育、应激反应、焦虑、抑郁、认知功能等中枢神经系统活动。肠道菌群、肠道和脑这3者间进行着密切的信息交流，使得我们对行为和情绪的调控方式有了全新和更全面的认识。【7】

 

肠道菌群是机体的重要组成部分，肠道菌群的作用不仅局限于胃肠道，而且可以通过肠-脑轴的3条途径(免疫、神经内分泌和迷走神经途径)形成肠道菌群-肠-脑轴，能够对脑功能和行为产生重大的影响。通过氢气改善肠道菌群环境，间接作用于神经系统，甚至改善相应疾病。

 

同时，发表在国际学术杂志上的一个实验表明，在痴呆小鼠模型中，摄入氢气可以防止认知能力下降，维持神经祖细胞的增殖，并抑制慢性束缚应激后的氧化应激。他们观察到丙二醛和4-羟基-2-壬醛的升高，这些被认为是慢性束缚应激增强的氧化应激标记物，被氢气抑制。

 

2010年，科学家发现，氢气可以减少Aβ诱导的大鼠学习记忆障碍和神经炎症。他们观察到，氢气极大地改善了学习记忆和长时程增强作用（LTP，这是一种与学习记忆密切相关的突触可塑性形式）。【8】

 

在天津医科大学总医院做的一个国家自然科学基金研究项目中，科学家发现：类似的情景也在老人髋部骨折术后谵妄中出现。在对80位老年人的临床研究中，通过氢氧混合吸入（氢气66.6%+氧气33.3%）可以降低老年患者骨折POD的发生率，其机制也与调控炎症反应、氧化应激有关。【9】

 

综上所述，我们目前发现：在阿兹海默症的发病机制中，①氢气可以直接或间接抑制Aβ 生成和聚集，②抗氧化（氢气中和ROS），③抗炎症（炎症小体减少），④恢复线粒体功能，⑤提升免疫能力，从而对阿兹海默症产生积极的影响。

 

除这些以外，目前许多与氢分子对抗“老年痴呆”的研究仍在大力推进中，相关临床实验的计划也在逐步酝酿！

 

氢氧对于脑部神经的保护

 

众所周知，氢分子是最小的分子，由两个质子和电子组成，它能够轻而易举地穿透生物膜如血脑屏障、胎盘等等，达到靶器官（脑）和细胞器（线粒体、细胞核），这些物理特性保障了氢分子能够触达神经细胞，发挥自身作用。

 

此外氢氧被广泛证明的抗炎症、抗氧化应激、抗细胞凋亡、提升线粒体效率、提升免疫力等机制，是氢氧保护脑部神经的基础。除了上述的研究以外，氢氧也被广泛运用到睡眠障碍、肿瘤疾病、呼吸系统疾病的临床研究中，并取得很多积极效果。

在老龄化的今天，氢氧作为一种被广泛验证有效性，且具备绿色环保特性的健康手段，不该被任何家庭忽视！

 

参考文献：

【1】Yang et al，Molecular Hydrogen Mediates Neurorestorative Effects After Stroke in Diabetic Rats: the TLR4/NF‑κB Inflammatory Pathway，original article，20 June 2022，doi.org/10.1007/s11481-022-10051-w

【2】Fadriquela, A., Sharma, S., Trinh Thi, T., Akter, R., Goh, S. H., Kim, C. S., & Lee, K. J. (2021). Redox Effects of Molecular Hydrogen and Its Therapeutic Efficacy in the Treatment of Neurodegenerative Diseases. Processes 2021, 9, 308.

【3】Lei Zhang at al.Sustained release of bioactive hydrogen by Pd hydride nanoparticles overcomes Alzheimer's disease Biomaterials,2019 

【4】Hou C, Peng Y, Qin C, Fan F, Liu J, Long J. Hydrogen-rich water improves cognitive impairment gender-dependently in APP/PS1 mice without affecting Abeta clearance. Free Radic Res

【5】Y. Hong, A. Shao, J. Wang, S. Chen, H. Wu, D.W. McBride, Q. Wu, X. Sun, J. Zhang, Neuroprotective Effect of Hydrogen-Rich Saline against Neurologic Damage and Apoptosis in Early Brain Injury following ubarachnoid Hemorrhage: Possible Role of the Akt/GSK3beta Signaling Pathway, PloS one, 9 (2014)

【6】Nagata K, Nakashima-Kamimura N, Mikami T, Ohsawa I, Ohta S. Consumption of molecular hydrogen prevents the stress-induced impairments in hippocampus-dependent learning tasks during chronic physical restraint in mice. Neuropsychopharmacology. 2009

 

【7】V. Rothhammer et al., “Microglial control of astrocytes in response to microbial metabolites,” Nature, doi:10.1038/s41586-018-0119-x, 2018.

 

【8】Li J, Wang C, Zhang JH, Cai JM, Cao YP, Sun XJ. Hydrogenrich saline improves memory function in a rat model of amyloidbeta-induced Alzheimer’s disease by reduction of oxidative stress. Brain Res. 2010

【9】谢克亮等人、“氢气吸入对老年患者髋部骨折术后谵妄的影响”《临床麻醉学杂志》2018年